【研究背景：肝臟再生的“謎題"】

肝臟是人體wei一具有強(qiáng)大再生能力的器官，即使切除70%，也能在幾周內(nèi)恢復(fù)如初。但這一過程如何精準(zhǔn)調(diào)控？

哪些細(xì)胞和分子在幕后“指揮"？長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)界對(duì)肝臟再生的機(jī)制存在爭(zhēng)議。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，肝臟中的“干細(xì)胞樣"細(xì)胞（如中央靜脈周圍的zone 3肝細(xì)胞）是再生的主力軍。但最新研究發(fā)現(xiàn)，

中央靜脈附近的肝細(xì)胞通過釋放谷氨酸，竟然能遠(yuǎn)程“指揮"另一種免疫細(xì)胞——巨噬細(xì)胞，成為肝臟修復(fù)的“核心引擎"。

這項(xiàng)研究由西班牙國(guó)立癌癥研究中心團(tuán)隊(duì)完成，成果發(fā)表于《自然》雜志。

【研究方法：基因編輯+代謝追蹤】

為了揭秘肝臟再生的機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了多組精巧實(shí)驗(yàn)：

1. 基因敲除小鼠：特異性敲除肝細(xì)胞中的URII蛋白（一種調(diào)控谷氨酰胺合成酶GS的分子），觀察肝臟再生速度的變化。

2. 單細(xì)胞測(cè)序：分析不同區(qū)域肝細(xì)胞的基因表達(dá)特征，鎖定關(guān)鍵信號(hào)通路。

3. 代謝組學(xué)：追蹤谷氨酸在血液和肝臟中的動(dòng)態(tài)變化，及其對(duì)巨噬細(xì)胞的影響。

4. 骨髓移植：將高谷氨酸小鼠的骨髓移植到再生能力弱的個(gè)體中，驗(yàn)證巨噬細(xì)胞的核心作用。

【關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：谷氨酸是再生“加速器"】

1. URII蛋白的“剎車"作用：
       中央靜脈周圍的肝細(xì)胞高表達(dá)URII蛋白，它能激活谷氨酰胺合成酶（GS），將谷氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。當(dāng)URII被敲除時(shí)，谷氨酸水平飆升，

2. 肝臟再生速度顯著加快（比正常小鼠快2倍以上）。

3. 巨噬細(xì)胞的“代謝變身"：
       升高的谷氨酸被巨噬細(xì)胞吸收后，通過代謝產(chǎn)生α-酮戊二酸，進(jìn)而穩(wěn)定HIF1α蛋白（缺氧誘導(dǎo)因子）。HIF1α像“指揮官"一樣，

4. 激活巨噬細(xì)胞分泌WNT3信號(hào)分子。

5. YAP1通路啟動(dòng)肝細(xì)胞增殖：
       WNT3信號(hào)作用于肝細(xì)胞，觸發(fā)YAP1蛋白入核，啟動(dòng)細(xì)胞增殖程序。這一過程不依賴經(jīng)典的β-catenin通路，

6. 揭示了全新的再生調(diào)控機(jī)制。

7. 谷氨酸的“shuang刃劍"效應(yīng)：
       低濃度谷氨酸（1%）可顯著促進(jìn)再生，但濃度超過5%時(shí)，巨噬細(xì)胞功能受損，反而不利修復(fù)。

8. 這為臨床應(yīng)用劃定了安全范圍。

【臨床應(yīng)用：肝病治療新希望】

1. 肝硬化與肝切除患者：
       肝硬化患者肝臟谷氨酸水平偏低，補(bǔ)充谷氨酸或抑制URII/GS通路，可激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)功能恢復(fù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，

2. 谷氨酸治療使肝硬化小鼠存活率提高50%。

3. 肝移植的輔助策略：
       在90%肝切除的小鼠中，谷氨酸聯(lián)合門靜脈分流術(shù)可避免肝功能衰竭，為終末期肝病提供新思路。

4. 藥物開發(fā)靶點(diǎn)：
       靶向URII蛋白的小分子抑制劑、WNT3激動(dòng)劑等，可能成為未來(lái)肝再生治療的核心藥物。

【結(jié)論：肝臟再生的“協(xié)作網(wǎng)絡(luò)"】

這項(xiàng)研究dian覆了傳統(tǒng)認(rèn)知：肝臟再生不是某類細(xì)胞的“單打獨(dú)斗"，而是中央靜脈肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、代謝信號(hào)共同編織的精密網(wǎng)絡(luò)。

谷氨酸作為關(guān)鍵信使，架起了細(xì)胞間對(duì)話的橋梁。未來(lái)，通過調(diào)控這一通路，我們或許能讓肝臟修復(fù)“快進(jìn)"，挽救更多生命。

一句話總結(jié)：
肝臟受損后，中央靜脈肝細(xì)胞釋放谷氨酸，激活巨噬細(xì)胞的HIF1α-WNT3軸，最終通過YAP1驅(qū)動(dòng)再生——缺了誰(shuí)，

都修不好這座“生命工廠"！

拓展思考：
若將這一機(jī)制應(yīng)用于其他器官（如心臟、腎臟），能否解鎖更廣泛的再生醫(yī)學(xué)潛力？谷氨酸代謝是否也是癌癥生長(zhǎng)的“幫兇"？

這些問題等待科學(xué)家進(jìn)一步探索。

參考文獻(xiàn)

Rigual MDM, Angulo-Aguado M, Zagorac S, álvarez-Díaz R, Benítez-Mondéjar M, Yi F, Martínez-Garay C, 

Santos-de-Frutos K, Kim E, Campos-Olivas R, Djouder N. Macrophages harness hepatocyte glutamate to 

boost liver regeneration. Nature. 2025 Mar 26. doi: 10.1038/s41586-025-08778-6. Epub ahead of print. 

PMID: 40140584.