一、HBV動物模型分類與構(gòu)建方法

 基因工程嚙齒類模型

1. 轉(zhuǎn)基因小鼠

• 構(gòu)建：整合HBV全基因組或部分片段（如X基因）至小鼠基因組。

• 特點(diǎn)：持續(xù)表達(dá)病毒抗原（HBsAg/HBeAg），但缺乏完整病毒復(fù)制周期。

• 應(yīng)用：

• 免疫耐受機(jī)制研究（如PD-1/PD-L1阻斷增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)）；

• 治療性疫苗評價(jià)（DNA疫苗誘導(dǎo)CTL應(yīng)答）。

1. 水動力高壓注射（HDI）模型

• 構(gòu)建：將HBV質(zhì)粒（如pcDNA3.1-HBV）經(jīng)尾靜脈高壓注入小鼠體內(nèi)。

• 特點(diǎn)：

• 急性感染模型：血清HBsAg/HBV-DNA第1天達(dá)峰，7天后被免疫清除；

• 免疫缺陷鼠（如NOD/Scid）可建立持續(xù)感染。

• 優(yōu)勢：操作簡便、成本低，適用于免疫清除機(jī)制研究（如CD8?T細(xì)胞作用）。

1. 重組病毒載體模型

• 腺相關(guān)病毒（AAV-HBV）介導(dǎo)慢性感染，血清學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定>6個(gè)月。

(三) 人源化嵌合模型

1. 肝細(xì)胞人源化小鼠

• 構(gòu)建：

• 免疫缺陷鼠（如A2/NSG）移植人肝細(xì)胞/肝祖細(xì)胞；

• 聯(lián)合表達(dá)人細(xì)胞因子（如IL-3/GM-CSF）增強(qiáng)人細(xì)胞定植。

• 特點(diǎn)：

• 支持HBV完整生命周期（含cccDNA形成）；

• 75%小鼠建立持續(xù)感染>4個(gè)月。

1. 雙人源化模型（肝+免疫系統(tǒng)）

• 構(gòu)建：共移植人肝細(xì)胞與人造血干細(xì)胞（HSC）。

• 突破性應(yīng)用：

• 模擬人類特異性病理：肝纖維化、M2型巨噬細(xì)胞浸潤；

• 研究免疫應(yīng)答：HBV特異性T細(xì)胞反應(yīng)、中和抗體治療驗(yàn)證。

二、模型應(yīng)用場景與評價(jià)指標(biāo)

(一) 核心研究方向